Η Μανδρινή είναι χτισμένη σε υψόμετρο 1.020 μέτρων στις δυτικές πλαγιές των Βαρδουσίων και είναι ένα από τα ορεινότερα χωριά της Αιτωλοακαρνανίας. Η παλαιά σλαβική ονομασία του χωριού μέχρι το 1928 ήταν Μεγάλη Παλούκοβα, σε αντίθεση με τη Λεύκα, που ονομαζόταν Μικρή Παλούκοβα.
Η περιοχή κατοικείται από την αρχαιότητα, κατά τα χρόνια της Αιτωλικής Συμπολιτείας, οπότε και υπαγόταν στην Οφιονία.
Η ι
στορία του οικισμού συμβαδίζει ως επί το πλείστον με την ιστορία Αιτωλίας και Ακαρνανίας, όταν επλήγησαν από πανώλη και από επιδρομές των Σλάβων, Βουλγάρων και Νορμανδών από τον 8ο ως το 12ο αιώνα.
Λόγω των τουρκικών διώξεων στην Πελοπόννησο των Ενετών, πολλοί κάτοικοι αναγκάστηκαν να μεταναστεύσουν σε άλλες περιοχές της Ελλάδας. Έτσι, οι πρώτοι κάτοικοι του χωριού πιθανότατα προήλθαν από το Παλούκι Ηλείας, απ' όπου και δικαιολογείται η ονομασία τους: μικρότερος ίσως αριθμός του πληθυσμού αυτού ίσως κατοίκησε στη Λεύκα Αιτωλοακαρνανίας.
Το 1886, στην περιοχή σημειώθηκε μεγάλη καθίζηση και υπέστη σοβαρές ζημιές. Το χωριό γνώρισε τη μεγαλύτερη ακμή του από τη δεκαετία του '10 ως τα τέλη της δεκαετίας του '30, όταν η κτηνοτροφία, με την οποία ασχολούνταν, τους απέφερε μεγάλα κέρδη. Η μεγάλη ενασχόληση των κατοίκων με την κτηνοτροφία και την διατήρηση ποιμνιοστασίων δικαιολογεί και το νεότερο όνομα της Μανδρινής.
Στο χωριό, υπάρχει ενοριακός ναός, όπου παλιότερα υπήρχε η μονή της Γέννησης της Θεοτόκου.
Η Μανδρινή (πρώην Μεγάλη Παλούκοβα) βρίσκεται στο πλάι της βουνοπλαγιάς “Γρίβα Φοράδα” αντερείσματος της Οξυάς. Είπαμε παραπάνω ότι μετά την εγκατάλειψη του βυζαντινού χωριού Δούκας οι κάτοικοι έκτισαν την Παλούκοβα στη θέση, όπου ήταν το ερημωμένο μοναστήρι της Γέννησης της Θεοτόκου, ενοριακός ναός σήμερα της Μανδρινής. Θυγατρικό χωριό της Παλούκοβας είναι η Μικρή. Για να μη δημιουργείται σύγχυση η μητέρα Παλούκοβα ονομάσθηκε Μεγάλη.
Η Μεγάλη Παλούκοβα μετονομάσθηκε το 1928 σε Μανδρινή από το ομώνυμο οροπέδιο στη Σαράνταινα της οροσειράς της Οξυάς, περιτρι- γυρισμένο από οξιές, όπου οι κτηνοτρόφοι είχαν τα μανδριά τους (μάνδρα – μαντρί = ποιμνιοστάσιο, στανοτόπι και κατ’ επέκταση τόπος με αυξημένη κτηνοτροφία). Βόρεια του χωριού υπάρχει δάσος από έλατα και δρυόδενδρα. Ο ναός της Γέννησης της Θεοτόκου κτίσθηκε το 1815 από το Λογοθέτη Γεώργιο Καναβό, της γνωστής βυζαντινής αρχοντικής οικογένειας επί παλαιών θεμελίων μοναστηριακού ναού. Το 1829 υπήρχε ως ενοριακός ναός και συνεχίζει να είναι μέχρι σήμερα με τις αναγκαίες βέβαια επισκευές. Στην Μανδρινή λειτουργούσαν δύο νερόμυλοι.
Το χωριό ζωντανεύει κυρίως τους θερινούς μήνες, γιατί οι κάτοικοί του έχουν εγκατασταθεί από χρόνια στις πεδιάδες της Ναυπάκτου και του Μεσολογγίου.
